|
ПРЕДИСЛОВИЕ АВТОРОВ
Пятое издание настоящей книги потребовало коренной переработки всех ее разделов. Бурное развитие этой области химии со времени выхода в свет четвертого издания (1939 г.) сделало непригодным разделение материала по главам исходя из химической классификации. Количество типов органических соединений, оказывающих определенное терапевтическое действие, настолько возросло, что всякая попытка сохранить начальное разделение материала по химическому принципу привела бы к многочисленным повторениям в разных главах. Поэтому мы перераспределили материал в соответствии с главными чертами биологической активности лекарственных веществ. Исключение составляют некоторые части раздела химиотерапии, где сохранение отдельных глав, посвященных общим антисептикам и красителям, сульфамидам и металлоорганическим соединениям, помогает лучшему уяснению рассматриваемого материала.
Подобное построение целесообразно, даже если речь идет о книге, в которой больше внимания уделено химии, а не фармакологии соединений. Желательно обсуждать химию лекарственных веществ, делая ссылки на их применение и механизм действия. Следует, однако, учитывать, что задача настоящей книги заключается прежде всего в рассмотрении химии синтетических лекарственных веществ, поэтому при обсуждении Их фармакологии мы ограничились лишь теми представлениями, которые необходимы, чтобы объяснить существование химического вещества в качестве лекарства или чтобы облегчить обсуждение того неуловимого соотношения между химическим строением и действием, которое все же указывает направление синтезов новых и более эффективных лекарственных веществ. Во многих случаях описание биохимических и биологических процессов мы умышленно упрощали, чтобы не перегружать изложение излишними деталями.
Выбор названий для описываемых в этой книге лекарственных веществ вызвал затруднения, так как невозможно перечислять все названия, под которыми известно данное лекарственное вещество.
Тривиальная номенклатура лекарственных веществ стала более трудной, так как их фармакопейные названия устандвливаются обычно после того, как эти вещества уже приобрели широкую известность и нашли распространение под различными торговыми названиями. Кроме того, фармакопейные названия в Англии и в США различаются. Таким образом, для вещества, известного под тем торговым названием, под которым оно было впервые внедрено в практику, может существовать мало кому знакомое и обычно неприме-няемое официнальное название. В данной книге использованы наиболее известные названия независимо от того, являются ли они официнальными. Вместе с тем упоминаются и основные синонимы этих названий.
Перечень синонимов см. также в1 книге: Машковский М. Д., Лекарственные средства, Медгиз,М. (1963). Более исчерпывающий перечень синонимов см. в книге; Negwer М., Organisch-chemische Arzneimittel und lhre Synonym a, Akad. Verl. Berlin, 1959. — Прим. nepee.
Объем настоящей книги потребовал чрезвычайно строгого отбора имеющегося материала. Было подсчитано, что исчерпывающая сводка о веществах, применяющихся и применявшихся в терапии или подвергавшихся фармакологическому изучению, должна была бы занять 8 — 10 тыс. страниц. Таким образом, настоящую книгу следует рассматривать не как исчерпывающую, а как справочную.
Быстрое увеличение числа синтетических лекарственных веществ вызывает определенные опасения. Прежде всего клиницисту трудно следить за столь быстрым прогрессом. Кроме того, имеется опасность, что при доступности большого числа новых лекарств о каждом из них невозможно получить достаточные клинические данные.
Существует также опасность, что искренняя уверенность в весьма низкой токсичности новых- лекарственных веществ, вводимых в практику, может оказаться не полностью оправданной в результате клинического испытания, по крайней мере в отношении больных, отличающихся ненормально высокой чувствительностью. Примером этого является амидопирин — вещество, которое вначале считали весьма малотоксичным по сравнению с другими веществами этого класса и которое оказалось очень опасным для некоторых лиц, хотя оно совершенно нетоксично для большинства людей. Следовательно, отсутствие токсичности должно быть подтверждено временем.
Точно так же некоторые антибиотики, которые ранее считались в умеренных дозах совершенно нетоксичными, оказались довольно токсичными при дальнеййгем изучении. Даже пенициллин, считавшийся лишенным токсических свойств, иногда оказывает токсическое действие и может причинить не меньший вред, чем болезнетворные бактерии.
Любопытно отметить, что новые достижения в области химии и применения антибиотиков создают тенденцию к умалению значения той огромной пользы, которая была извлечена из введения в практику сульфаниламидов. Замечательные результаты современного лечения пневмонии часто относят за счет применения антибиотиков, в то время как основной вехой в этой области явилось, конечно, введение’в практику сульфапиридина, который полностью изменилклинические взгляды на это заболевание. Конечно, сульфа-пиридин довольно токсичен, и это привело к его вытеснению сульфатиазо-лом, а в дальнейшем пиримидиновыми производными сульфаниламида, которые часто менее токсичны, чем многие новейшие антибиотики.
Г. М. Дайсон, П. Мей
Лохборо
Сентябрь 1958 г.
Глава 1
ВВЕДЕНИЕ. МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ
Применять лекарства начали в незапамятные времена, и сегодняшнее применение лекарственных средств корнями уходит в далекое прошлое. На первом этапе случайное открытие лечебного действия какой-либо травы или минерала наталкивало на их направленное изучение; следующим этапом являлось изолирование чистых действующих начал, и, наконец, последний этап заключался в синтезе соединений, совершенно не известных в мире растений и минералов, со специальной целью изыскания веществ, оказывающих определенное терапевтическое действие.
Не будет ошибкой сказать, что 100 — 200 лет назад терапия носила чисто эмпирический характер: применялись необработанные лекарственные средства растительного и минерального происхождения главным образом для того, чтобы попытаться облегчить симптомы заболевания, хотя эти средства и не оказывали какого-либо специфического лечебного действия на сам патологический процесс. Примерно в то же время Уитеринг начал применять препараты наперстянки для лечения водянки, но даже и его тщательные опыты основывались на данных народной медицины.
Подлинное развитие систематических исследований лекарственных средств в связи с их химической природой началось с изолирования чистых действующих веществ. В 1816 г. Зетюрнер извлек из опия морфин, и с тех пор до настоящего времени продолжалось изолирование активных веществ из природного лекарственного сырья. Эти работы активно проводятся и сейчас с той лишь разницей, что если 150 лет назад исследователи удовлетворялись изолированием алкалоидов из материала, содержавшего эти вещества в достаточно больших количествах, то современные исследователи добиваются получения очень малых количеств активных соединений из материала, в котором последние содержатся лишь в виде мельчайших следов. Примером является витамин В12, природное соединение, содержащее кобальт, которое находится в печени в количествах порядка 1 мг/кг.
Прогресс в этом направлении шел медленно, и он мог ускориться лишь вместе с техническими успехами органической химии. Существуют примеры традиционных лекарственных средств растительного происхождения, которые бйли известны за много тысячелетий до того, как они вошли в современную медицину. Трава Ма-Хуан описана в травнике императора Шень-Нуня (приблизительно 3000 лет до н.э.), однако прошло почти 5000 лет, прежде чем действующее вещество этого растения — эфедрин — было экстрагировано в 1887 г. Нагаи [1]. Но даже и после этого фармакологические свойства эфедрина оставались неизученными и не использовались вплоть до 1928 г., когда они были исследованы.Ченом и Шмидтом [2]. Аналогичные этапы развития можно усмотреть и в истории противомалярийных средств, многие из которых были известны в древности, например кора хинного дерева, которую знали туземцы Перу, и чань-шань, известная в Китае. Веками существовала государственная торговля перуанской корой (или цинхоной), прежде чем ее действующее вещество — хинин — было выделено в 1820 г. Пеллетье и Кавенту [3]. С тех пор в течение более столетия хинин оставался непревзойденным по эффективности средством при лечении малярии. Выделение чистых действующих веществ имело очень большое значение. Оно открыло возможность точного изучения влияния дозирования и со временем позволило осуществлять количественную оценку физиологических эффектов лекарственных веществ. Такие достижения, конечно, были невозможны, пока исследователи имели делос необработанным лекарственным сырьем неизвестной силы действия и неясного состава. Выделение чистых действующих веществ позволило также освободиться от неприятных и иногда опасных побочных эффектов, если последние зависели от присутствия в лекарстве каких-то других веществ, кроме действующего.
Естественно, что изучение строения действующих веществ вело к попыткам создания их синтетическим путем. Однако в течение длительного времени синтетическая химия была недостаточно развита для того, чтобы осуществлять синтез столь сложных соединений. Поэтому делались попытки выяснить, какие части молекулы обусловливают физиологическое действие, для того чтобы получить возможность создавать относительно простые аналогичные соединения, которые бы обладали характерным действием данного лекарственного вещества. В этой связи следует вспомнить, что Перкин открыл первый лиловато-красный краситель при попытке синтезировать хинин из аллиланилина.
Расцвет синтетической органической химии во второй половине XIX в., естественно, привел к изучению физиологических свойств большого числа веществ, не встречающихся в природе. Важным периодом в развитии этого направления были два десятилетия — с 1880 до 1900 г., в течение которых были введены в практику антипирин (Кнорр, 1883 г.) и аспирин (Дрезер, 1899 г.). Наряду с этим в 1888 г. было случайно открыто снотворное средство — сульфонал; в 1904 г. Меринг и Фишер открыли диэтилбарбитуровую кислоту, которая была названа вероналом. С тех пор было изучено физиологическое действие десятков тысяч синтетических соединений; из них тысячи соединений были введены в практику как лекарственные вещества.
Большим стимулом к поискам синтетических лекарственных веществ явилось выяснение роли микроорганизмов в возникновении заболеваний. Признание существования микроорганизмов и их роли в возникновении болезней относится к середине прошлого века. Однако еще в XVI в. Фракасторо из Вероны обнаружил значение контакта в распространении болезней и объяснил контактное заражение существованием «болезнетворных семян», которые могут передаваться от человека к человеку или непосредственно, или через посредство предметов. Таким путем он объяснял заражение малярией, тифом, чумой и т. д. Позднее, в течение 1830 — 1850 гг., этому вопросу уделялось много внимания. Басси показал, что болезни виноградной лозы передаются патогенными возбудителями, Давен продемонстрировал связь между заболеванием сибирской язвой и вызывающим его микроорганизмом, а Пастер объединил все эти данные: он высевал патогенные микроорганизмы и установил, что чистая микробная культура может вызвать заболевание, аналогичное заболеванию организма, из которого эта культура была выделена.
После принятия этой концепции стала возможной мысль о лекарственных веществах, убивающих патогенные микроорганизмы, и вскоре было внедрено антисептическое воздействие в хирургию, а затем была разработана асептическая хирургическая техника. Так был заложен фундамент достижений Эрлиха.
Существуют еще две важнейшие вехи на пути, ведущем к современным синтетическим лекарственным веществам: во второй половине XIX в. труды Эрлиха создали основу химиотерапии в том смысле, в каком мы ее сейчас понимаем, а в 1904 г. Штольц синтезировал адреналин и таким образом добился получения искусственным путем первого синтетического гормона.После этого были синтезированы многочисленные витамины. Дальнейшими вехами в этом направлении была разработка Эрлихом спириллоцидных соединений мышьяка, а также других химиотерапевтических веществ. Наивысшим этапом этого развития является получение сульфамидов и антибиотиков. Следует отметить, что обширные исследования принесли успех в двух направлениях. Одним из них было развитие химиотерапии и разработка средств, предназначенных для уничтожения паразитов в организме крупных животных. Другой заключался в разработке большого числа лекарственных веществ, действующих на нервную систему животных организмов.
Наиболее значительные открытия Эрлиха были сделаны в результате изучения окрашивающего действия красителей на живые ткани. Его ранние исследования привели к изучению распределения красителей между тканями организма [4]. Вопрос о распределении красителей и их фиксации в тканях имел большое значение для формирования эрлиховских идей химиотерапии. В 1911 г. Эрлих обратил внимание на то, что «характер распределения лекарственного вещества в организме должен иметь важнейшее значение для рационального развития терапии» [5], а еще десятилетием раньше он говорил: «До сих пор исследования законов, касающихся тонкого распределения химических веществ в организме, возможны лишь тогда, когда они различимы на глаз, как это имеет место в случае окрашенных веществ» [6].
Работа Эрлиха с красителями показала, что клетки живых микроорганизмов окрашиваются одними красителями и не окрашиваются другими. Клетки макроорганизма имеют сходное строение, однако красители, фиксируемые клетками микроорганизмов, не обязательно фиксируются клетками макроорганизма. Отсюда возникла мысль о лекарственных веществах, которые фиксируются клетками паразита, вызывая этим их гибель, но которые не способны или обладают малой способностью к фиксации клетками организма-хозяина. Первыми лекарственными веществами, предложенными Эрлихом, были такие красители. Однако после того, как он установил общие принципы изыскания паразитотропных соединений, относительно нетоксичных для организма-хозяина, его исследования были распространены на неокрашенные соединения. Стало ясно, что хеморецепторы (так Эрлих назвал группировки в живых клетках, фиксирующие лекарственные вещества) могут соединяться со многими «неокрашенными» соединениями; выяснение этого факта стимулировало важные работы над соединениями мышьяка, которые привели к открытию первого лекарственного вещества (атоксил), обладающего заметным эффектом при трипаносомозе, а также средства для лечения фрамбе-зии и сифилиса (сальварсан).
Однако не следует забывать, что взгляд Эрлиха на действие лекарственных веществ основан главным образом на химическом связывайии лекарственного вещества клеткой. Принцип, который он в этой связи провозглашал, заключался в том, что «corpora non agunt nisi fixata» [7]. Наиболее важным в этом отношении был эксперимент Эрлиха, в котором производилась обработка спирохет in vitro сальварсаном; после отмывания от сальварсана спирохеты хотя и сохраняли свою подвижность, но при введении животным не вызывали их заражения. Эрлих рассматривал этот эксперимент как доказательство теории химической фиксации.
«Вещества не действуют, если они не присоединяются». — Прим. перев.
В ходе своих успешных исследований Эрлих нашел, что физиологическое действие лекарственных веществ в общем зависит от их химической природы, хотя, естественно, оно может видоизменяться вследствие различия их физических свойств, а именно растворимости, летучести и т. д. Например, некоторые группы соединений, охватывающие вещества, которые содержат определенные химические структурные элементы, часто проявляют характерное действие. Так, многие четвертичные аммониевые основания оказывают общее парализующее действие на-двигательные нервы. Другими примерами являются общие сосудорасширяющие свойства летучих нитритов или наркотическое действие простых хлорированных углеводородов и эфиров. Однако в этих случаях речь идет о широких общих эффектах, связанных с определенным химическим классом соединений, но иногда отсутствующих даже у весьма близких веществ, а не о специфической активности, которая может быть поставлена в прямую связь с определенными элементами структуры. В преобладающем большинстве случаев соотношение между химическим строением и физиологическим действием представляется исключительно неясным; обычно его удается найти лишь в узких пределах весьма близких рядов химических соединений. При этом закономерности, выведенные для определенного ряда, нарушаются, если их обобщить за пределы данного ряда. Так, очень небольшие изменения в химическом строении часто сопровождаются глубокими изменениями в физиологическом действии. Примером может служить следующий ряд: кокаин, а-кокаин и а-эукаин. Кокаин оказывает сильное анестезирующее действие, а-кокаин вовсе лишен анестезирующих свойств, а а-эукаин, который по своему химическому строению стоит ближека-кокаину, чем к-кокаину, обладает большой анестезирующей активностью, подобной
активности самого кокаина. В этой связи заслуживает упоминания значительная разница в физиологической активности, которая часто наблюдается между стереоизомерами. Примечательны в этом отношении d- и Z-никотин, d- и /-гиосциамин, пилокарпин и изопилокарпин и особенно d-vi /-адреналин nd-и /-тироксин; у некоторых из этих пар активность одного изомера во много раз превышает активность другого.
Таким образом, по-видимому, нет простой прямой корреляции между физиологической активностью органических соединений и их химическим строением, помимо того широкого обобщения, что сходно построенные соединения могут оказывать физиологические влияния на сходные структуры животного организма. О зависимости между химическим строением и физиологическим действием говорится много, но подобные соотношения в действительности означают не больше, чем упомянутое выше обобщение. В пределах небольших химически родственных групп соединений иногда удается обнаружить правильную градацию интенсивности действия; как и следовало ожидать, эти свойства особенно заметны в гомологических рядах.
KOHEЦ ФPAГMEHTA КНИГИ
|
